Роль дефицита витамина D в развитии ожирения и диабета 2 типа

18.1.2016Автор: Громова О.А., Громова О.А., Громова О.А.

Громова О.А. — доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии; консультант Российского центра Института микроэлементов ЮНЕСКО при Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И.Пирогова

Профессорская лекция

ПЛАН ЛЕКЦИИ

Введение

Дефицит витамина D и патофизиология диабета.

Фундаментальные исследования и молекулярные механизмы воздействия витамина D на физиологию человека.

Эпидемиологические исследования связи дефицита витамина D и диабета.

Результаты мета-анализов эпидемиологических исследований.

О соответствии между результатами доказательной и фундаментальной медицины.

Витамин D, диабет и коморбидные патологии.

Клинические исследования препаратов витамина D для профилактики и лечения диабета.

О дозировке витамина D для профилактики и терапии ожирения, глюкозотолерантности, диабета.

Заключение.

Введение

Ожирение и сахарный диабет связывают с избытком углеводов и жиров в диете, гиподинамией, и развитием, вследствие этих факторов риска, инсулинрезистентности. В последнее время, накоплен значительный материал о взаимосвязи дефицита различных определённых микронутриентов с риском развития диабета – прежде всего, хрома, магния, цинка, витамина А и витамина D. Особое внимание следует уделить дефициту витамина D. Дефицит витамина D связан с ожирением [1], высоким ИМТ [2], инсулинрезистентностью [3], неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина [4], а также с глюкозотолерантностью [5]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что адекватная обеспеченность витамином D может снизить заболеваемость СД1 и СД2 и улучшить метаболический контроль при наличии диабета [6], в т.ч. гестационного диабета и избыточной прибавки веса во время беременности [7-9].

Дефицит витамина D широко распространен даже в относительно обеспеченных европейских странах [10] вследствие «вестернизации» питания. Например, недавнее исследование когорты из 1006 подростков 12-17 лет показало низкую обеспеченность витамином в 9 странах ЕС. В соответствии с международными критериями статус витамина D оценивался как оптимальный (уровни 25-гидроксивитамина D более 75 нмоль/л),недостаточный (50-75 нмоль/л), дефицитный (27-50 нмоль/л) и как тяжёлый дефицит (менее 27 нмоль/л). Среднее значение уровней 25-гидроксивитамина D по когорте составило 57 нмоль/л, причём 80% обследованных характеризовались субоптимальными уровнями (39% – недостаточный, 27% – дефицит, 15% – тяжёлый дефицит) [11]. Следует отметить, что в этом и в других исследованиях в группах с

Следует подчеркнуть, что объём научных публикаций, указывающий на неопровержимую взаимосвязь между дефицитом витамина D и сахарным диабетом, возрастает. К 2015 году, опубликовано более 4800 научно-исследовательских статей (причем более 4000 – после 2005 года), указывающих на многочисленные аспекты взаимосвязи между потреблением витамина D (по опроснику диеты, дневнику питания), уровнями витамина в плазме, активностью молекулярных каскадов и риском глюкозотолератности и диабета. В настоящей работе приведены результаты систематического анализа  имеющихся экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных о взаимосвязи дефицита витамина D и риска развития ожирения и диабета. Формулируются наиболее вероятные молекулярные механизмы, посредством которых биологически активные метаболиты витамина D вносят вклад в профилактику и терапию ожирения и диабета.

Дефицит витамина D и патофизиология диабета

Витамин D – витамин-гормон, характеризующийся широким спектром физиологических эффектов.  Витамин D и его активные метаболиты необходимы не только для обмена кальция, но и вовлечены в процессы роста и развития клеток. Витамин D способствует всасыванию кальция, который необходим для секреции инсулина [12], оказывает иммуномодуляторное воздействие на панкреатические бета-клетки [13]. Кроме того, СД1 и СД2 связаны с воспалением, при этом патофизиология сахарного диабета 1-го типа включает аутоиммунный компонент. Тем не менее, точные механизмы, посредством которых витамин D и кальций оказывают защитное метаболическое действие, не вполне ясны и требуют дальнейшего изучения [14].

Исследования указали не только на повышение риска развития СД2 при дефиците витамина D, но и на влияние дефицита витамина D на различные метаболические факторы риска развития диабета, такие как уровни глюкозы натощак, чувствительность к инсулину, уровни гликированного гемоглобина, показатели метаболического синдрома и т.д. как у здоровых, так и у пациентов страдающих диабетом. Например, в исследовании группы 126 пациентов с глюкозотолерантностью, регрессионный анализ показал достоверные корреляции между уровнями 25(OH)D в плазме крови и чувствительностью к инсулину (р = 0.0007)  и  концентрацией глюкозы натощак (р=0.027) [15].

В исследовании  292 женщин 50-79 лет, установлены корреляции между сниженными уровнями 25(OH)D сыворотки  с повышением показателей избыточного веса: ИМТ (р = 0.0002); окружности талии (р<0.0001); отношением талии и бёдер (р <0.0001); повышением уровней триглицеридов (р<0.0001). Риск метаболического синдрома при высоком (52 нмоль/л) по сравнению с самым низким (<35 нмоль/л) уровнями 25(OH)D в сыворотке снижался в 3 раза (О.Р. 0.28; 95% ДИ: 0.14…0.56) [16].

Пониженные уровни 25(OH)D в сыворотке крови коррелируют с одновременным присутствием кардио-метаболических факторов риска. По данным упоминаемого ранее крупномасштабного исследования NHANES (2001-2006) когорты 5867 подростков (12-19 лет), риск метаболического синдрома был на 70% выше среди пациентов с концентрациями 25(OH)D в сыворотке, соответствующими самой нижней трети (О.Р. 1.71; 95% ДИ: 1,11, 2,65, р<0.01). Недостаточность 25-гидроксивитамина D также коррелировала с увеличенной окружностью талии (P<0.0001), повышенным систолическим артериальным давлением (Р=0.01) и снижением холестерина ЛПВП (р<0.0001) [17].

Уровни витамина D плазме крови влияют на уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) – долговременного показателя глюкозотолерантности. В исследовании 668 пожилых (возраст 70-74 лет) уровни 25-гидроксивитамина D менее 50 нмоль/л в два раза повышали риск вновь диагностированного диабета 2-го типа. Статистическая значимость эффекта сохранялась после поправок на ИМТ, пол, воздействие полихлорированных бифенилов, триглицериды сыворотки, ЛПВП и курение. При более высоких концентрациях 25-гидроксивитамина D наблюдалось снижение уровня гликированного гемоглобина [18].

Взаимосвязь между уровнями 25-гидроксивитамина D в сыворотке и уровнями HbA1c была изучена  в 9773 участников в рамках исследования NHANES 2003-2006 годов («National Health and Nutrition Examination Survey»). Мультипараметрическая линейная регрессия показала, что уровни 25(OH)D в сыворотке были обратно пропорциональны уровням гликированного гемоглобина HbA1c пациентов в в возрасте 35-74 лет (р=0.0045) [19].

Исследование группы из 280 пациентов с  СД2  (59% мужчин,  возраст 68 ± 10) показало, что дефицит витамина D способствует  истощению эндотелиальных клеток-предшественников (-0.12%, P = 0.022), снижению поток-опосредованной вазодилатации по данным УЗИ (-1.43%,  P = 0.001) и повышению уровня HbA1c (Р = 0.032) [20].

В группе 147 беременных с гестационным возрастом 35±2 недели, недостаточные уровни 25(OH)D (менее 50 нмоль/л) соответствовали повышенным уровням  HbA1c (r=-0.32, р<0.001; Lau, 2011). В группе из 307 беременных уровни 25(OH)D были обратно пропорциональны уровням паратгормона (r=-0.24), уровням глюкозы в плазме крови натощак (r=-0.20), инсулина натощак (r=-0.20) и резистентности к инсулину [7].

Протеомный подход к анализу биомеркеров крови установил, что у детей с ожирением и дефицитом витамина D снижены уровни адипонектина. Группа детей с ожирением была разделена на две подгруппы – с выраженным дефицитом витамина (25OHD<15 нг/мл, n=18) или с нормой (25OHD>30 нг/мл, n=24). Анализ протеома плазмы крови указал на 53 белка, которые достоверно отличались между подгруппами; среди этих белков был адипонектин, низкие уровни которого связаны с ожирением и с диабетом. Курсовой прием витамина (3000 МЕ/сут, 12 мес.) увеличивал уровни адипонектина (р<0.02) [21].

Фундаментальные исследования и молекулярные механизмы воздействия витамина D на физиологию человека

Биологические эффекты витамина D осуществляются через взаимодействие со специфическим одноименным рецептором витамина (VDR). Активированная витамином молекула рецептора VDR взаимодействует с активаторами и репрессорами этого рецептора, оказывая комплексное воздействие на процессы транскрипции генома. Белки генов, транскрипция которых модулируется рецептором VDR, вовлечены в процессы всасывания кальция и фосфора в кишечнике, транспортировку кальция в депо костей, иммуномодуляцию и другие процессы [22].

Существует несколько сотен генов, экспрессию которых регулирует рецептор витамина D и которые кодируют белки, опосредующие сложные молекулярные эффекты витамина D (кальбиндин, субстрат рецептора инсулина, IGF-связывающие белки, регуляторный белок PPAR-δ,  белок-хемоатрактант моноцитов и др.).

Например, Са-связывающий белок кальбиндин, посредник транспорта кальция, одновременно играет важную роль и в защите клеток различных тканей от патологического апоптоза (программируемой клеточной смерти). В частности, кальбиндин способствует защите бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается экспериментальными исследованиями на линях мышей с делециями гена кальбиндина [23].

Среди управляемых витамином D белков регуляции углеводного и жирового метаболизма следует отметить, прежде всего, субстрат рецептора инсулина (IRS1). Рецептор инсулина – трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью. При связывании инсулина, рецептор претерпевает изменение конформации и начинает фосфорилировать определенные аминокислотные остатки тирозина в белках инсулинового сигнального каскада (прежде всего, белки IRS, insulin receptor substrate). Сигнальный путь рецептора инсулина довольно сложен и включает десятки белков,  опосредующих передачу от активированного рецептора к биохимическим каскадам физиологического метаболизма углеводов и жиров.

Инсулиноподобный фактор роста (IGF) является одним из важнейших факторов, поддерживающих баланс между жировой и мышечной тканями. При дефиците IGF или снижении его активности жировая ткань начинает преобладать над мышечной. В результате, ускоряются процессы атеросклероза и кальцификации сосудов. Витамин D стимулирует синтез IGF-связывающих белков (IGFBP). IGF-связывающие белки продлевают период полураспада IGF, тем самым усиливая антиатеросклеротические эффекты этого фактора роста (Рис. 1). Исследования показали, что витамин D усиливает транскрипцию генов IGFBP1, IGFBP3 и IGFBP5. Сывороточные уровни IGF-1 и IGFBP-3 были измерены в 96 пациентах с периферической болезнью артерий и у 89 добровольцев. У пациентов с периферической болезнью артерий были найдены более низкие уровни белка IGFBP-3 (P <0.01), так что уровни IGFBP-3 действительно отражают активность атеросклеротического процесса [24].

Рис 1. Пространственная структура комплекса инсулиноподобного фактора роста (IGF) с IGF–связывающим белком (IGFBP). Витамин D-зависимый белок IGFBP (слева), связываясь с  IGF (справа) продлевает период полураспада IGF и усиливает антиатеросклеротический эффект IGF.

рис. 1. пространственная структура комплекса инсулиноподобного фактора

Не менее интересно отметить, что витамин D активирует синтез белка PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ),способствующего переработке избыточного холестерина [25]. Белок PPAR-δ (Рис. 2) активирует процессы бета-окисления жирных кислот, т.е. активация синтеза PPAR-δ витамином D3 приводит к снижению интенсивности атеросклеротических процессов.

Исследование 2000 пациентов с ИБС и здоровых контролей [26] показало, что полиморфизмы гена PPARD определяют уровни липидов в плазме и тяжесть атеросклероза сосудов сердца и, следовательно, влияют на формирование абдоминального ожирения. Таким образом, витамин D3 способствует активации нескольких важнейших факторов углеводного и липидного метаболизма.

Рис. 2. Пространственная структура белка PPAR-δ, способствующего экскреции избыточного холестерина.

рис.2. пространственная структура белка

 

Отметим особую роль воспаления в патогенезе ожирения и диабета. Витамин D – иммуномодулятор с широким спектром действия. Дефицит витамина D приводит к увеличению аутоиммунной агрессии вследствие нарушения регуляции Т-лимфоцитов [27]. Одним из механизмов этиопатогенетического воздействия витамина D на метаболический синдром и диабет является, несомненно, нормализация процессов воспаления.

В культуре клеток поджелудочной железы 1,25-дигидроксивитамин D тормозит экспрессию провоспалительных хемокинов и цитокинов в панкреатических островках. Торможение экспрессии хемокинов в бета-клетках было связано со снижением заболеваемости диабетом [28]. Сравнение моноцитов у пациентов с СД2 с моноцитами здоровых и пациентов с СД1 показало, что моноциты пациентов с диабетом 2-го типа имели значительно более высокие уровни экспрессии провоспалительных интерлейкинов ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8, фермента ЦОГ-2, белков-маркеров воспаления (ICAM-1, B7-1) по сравнению с контрольной группой и группой пациентов с диабетом 1-го типа. 1,25-дигидроксивитамин D способствовал снижению экспрессии вышеназванных провоспалительных интерлейкинов [29].

Активированный рецептор VDR регулирует уровни белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1). Макрофаги скапливаются в клубочках почек у пациентов с диабетической нефропатией в ответ на секрецию MCP-1. Метаболит витамина D 1,25-(OH)2-D блокирует гипергликемию тормозя активацию провоспалительных NF-κB каскадов активации лимфоцитов. В культуре клеток высокий уровень глюкозы индуцирует транскрипцию гена MCP-1 через увеличение транскрипционных факторов p65/p50 сайтами связывания NF-κB в промотере гена MCP-1. (Примечание. Промотер – участок гена, отвечающий за активацию гена и инициацию процессов транскрипции). Метаболит 1,25 (OH) 2-D стабилизирует белок IκBα, что приводит к торможению транслокации сигнального белка p65 из цитозоля в ядро клетки, блокировке транскрипции MCP-1  ​​и, следовательно, торможению процессов воспаления [30].

Таким образом, фундаментальные исследования указали на многочисленные параллельные механизмы, посредством которых дефицит витамина D оказывает воздействие на патофизиологию метаболического синдрома и диабета (нарушения регуляции метаболизма углеводов и жиров, процессов воспаления и др). Клинико-эпидемиологические исследования косвенно подтверждают эти выводы, сделанные в рамках фундаментальных исследований.

Эпидемиологические исследования связи дефицита витамина D и диабета

 Проводимые в течение последних десятилетий эпидемиологические исследования предоставили неоспоримые свидетельства ассоциации между недостаточным потреблением витамина D и риском развития диабета и его осложнений.

Следует отметить, что в эпидемиологических исследованиях вообще оценка нутрициальных факторов достаточно часто производится на основе опросников диеты. Опросники не всегда калибруются по уровням соответствующих метаболитов (например, активных форм витамина D, магния, цинк и др.) в плазме крови пациентов. Соответственно, использование только некалиброванных опросников снижает достоверность исследования.

В случае же эпидемиологических работ по взаимосвязи витамина D с риском диабета, большинство исследований включило непосредственные измерения концентраций уровней витамина D, 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), 1,25-дигидроксивитамин D (1,25 (OH)2 D) в плазме крови. Использование непосредственных измерений уровней метаболитов в плазме крови значительно повышает научную достоверность этих исследований. Заметим, что во всех цитируемых ниже крупномасштабных исследованиях оценивался риск развития СД2.

Важным результатом этих исследований также является подтверждение низкого уровня витамина D в плазме как независимого фактора риска сахарного диабета 2-го типа. Например, в крупномасштабном исследовании «National Health and Nutrition Examination Survey» (NHANES) было показано, что недостаточное потребление витамина D связано с повышенным риском такого  серьёзного осложнения СД2 как периферическая нейропатия (О.Р. 2,12, 95% ДИ 1.17-3.85). Достоверность ассоциации сохранялась после поправок на демографические факторы, ожирение и сопутствующие заболевания, в т.ч. диабет [31].

В рамках крупномасштабного «Исследования Здоровья Медсестер» («Nurses’ Health Study», США), было проведено сравнение группы из 608 женщин с впервые выявленным СД2 и контрольной группы из 559 женщин без диабета. После корректировки на другие факторы риска, более высокие уровни 25(OH)D в плазме крови были ассоциированы с более низким риском СД2. При сравнении подгруппы с самыми высокими уровнями 25(OH)D (более 33 нг/мл) с подгруппой с самыми низкими уровнями 25(OH)D (менее 14 нг/мл), риск СД2 снижался почти в 2 раза (О.Р. 0.52, 95% ДИ 0.33-0.83) [32].

В выборке 1972 участников Фрамингемской когорты было установлено 133 впервые выявленных случаев СД2 в течение 7 лет наблюдений. По сравнению с лицами в самой низкой обеспеченностью (нижняя треть концентраций 25(OH)D) в начале исследования, риск развития СД2 среди участников в самой высокой трети концентраций 25(OH)D был на 40% выше после поправок на возраст, пол, окружность талии, семейную историю СД2, артериальную гипертонию, низкий уровень липопротеина высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня триглицеридов и повышенный уровень глюкозы натощак (О.Р. 0.60. 95% ДИ 0.37..0.97, P = 0.03) [33].

В популяционной когорте 2465 европейцев уровни 25(OH)D в сыворотке были низкими (<50 нмоль/л) у 29% и очень низкими (<37 нмоль/л) у 11% обследованных. После внесения поправок на пол, возраст, географический регион проживания, уровень образования, курение, индекс массы тела (ИМТ), физическую  активность, общую калорийность питания, риск сахарного диабета был значимо связан с более низкими уровнями 25(OH)D в плазме крови. Участники с уровнями 25(OH)D более 80 нмоль/л в два раза реже страдали сахарным диабетом (О.Р. 0.5, 95% ДИ 0.3..0.9) по сравнению с участниками, имевшими низкие уровни 25(OH)D (менее 37 нмоль/л) [34].

В кросс-секционном исследовании когорты из 5787 корейцев (старше 20 лет, 2453 мужчин) диагноз СД2 ставился при уровнях глюкозы в плазме натощак более 7  ммоль/л; многие пациенты получали пероральные гипогликемические  препараты или инсулин. По сравнению  с лицами с  достаточными уровнями 25(OH)D  в сыворотке (более 75  нмоль/л) риск СД2 у обследованных с уровнями менее 25 нмоль/л был выше на 70% (О.Р. 1,73, 95% Д.И. 1.09-2.74), при этом наблюдалось дозозависимое изменение риска СД2 (Р тренда <0.0001) [35].

В крупномасштабном австралийском исследовании когорта из 5200 участников наблюдалась в течение 5 лет. За этот период было установлено 199  новых случаев СД2. Пациенты с диабетом имели более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке (58 и 65 нмоль/л, р <0.001) и, также, более низкое суточное потребление кальция по диетарному опроснику (881 и  923 мг/сут, р = 0.03). Увеличение уровня 25(OH)D на каждые 25  нмоль/л было связано с 24% снижением риска развития диабета (О.Р. 0.76, 95% ДИ 0.63-0.92) после поправок на возраст, окружность талии, географический регион проживания, курение, физическую активность, семейную историю диабета, диетарное потребление магния, гипертонию и уровни триглицеридов [36].

Результаты мета-анализов эпидемиологических исследований

 Выше были приведены результаты отдельных крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований. В  то же время, накопленный объем исследований приемлемого качества настолько высок, что позволил провести ряд мета-анализов ассоциации между дефицитом витамина D в организме и риском метаболических нарушений (к которым относятся метаболический синдром и сахарный диабет и 1-го и 2-го типа).

Мета-анализ 28 исследований (n=99745) показал, что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями 25OHD в сыворотке отмечено снижение риска кардиометаболических расстройств (СД2 и метаболического синдрома) на 43% (ОР 0.57, 95% ДИ 0.48-0.68) [37] (Рис. 3).

Рис. 3. Мета-анализ ассоциации уровней витамина D и риска метаболических нарушений (СД2, МС).

рис.3. мета-анализ ассоциации уровней вит. Д и риска метаболических нарушений

Мета-анализ 11 наблюдательных исследований (3612 случаев СД2, всего 59325 участников) показал, что уровни 25-гидроксивитамина D в самом высоком квартиле соответствовали снижению риска СД2 на 41% (ОР 0.59, 95% ДИ 0.52…0.67) [38].

Более высокие уровни 25-гидроксивитамина D в крови были ассоциированы со сниженным риском СД2. Мета-анализ 21 проспективных исследований в общей сложности включил 76220 участников (4996 случаев СД2). В квартиле пациентов с самыми высокими уровнями 25(OH)D, относительный риск диабета 2-го типа составил 0.62 (95% ДИ 0.54-0.70). Более высокие уровни 25(OH)D были ассоциированы с более низким риском развития диабета вне зависимости от пола, продолжительности наблюдений, размера выборки, или метода измерения концентраций 25(OH)D. Увеличение уровней 25(OH)D на каждые 10 нмоль/л соответствовало снижению риска развития СД2 на 4% (95% ДИ 3-6; P <0.0001) [39] (Рис. 4).

Рис. 4. Регрессионный анализ взаимосвязи уровней 25(OH)D и риска СД2 по результатам мета-анализа 18 исследований. Каждая окружность соответствует одному исследованию, диаметр окружности отражает разброс значений в соответствующем исследовании. Увеличение уровней 25(OH)D на каждые 10 нмоль/л соответствовало снижению риска развития диабета на 4%.

рис.4. регрессионный анализ взаимосвязи уровней вит. Д и риска СД2Мета-анализ 16 кросс-секционных исследований показал, что при увеличении уровней 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке/плазме крови на каждые 25 нмоль/л риск метаболического синдрома снижался на 13% (ОР 0.87, 95% ДИ = 0.83-0.92, p <0.001) [40] (Рис. 5).

Рис. 5. Метаболический синдром и уровни 25(OH)D: результаты мета-анализа с использование сплайн-аппроксимации. Затененная область указывает 95% достоверный интервал.

рис.5. метаболический синдром и уровни вит. Д

 

Мета-анализ 18 проспективных исследований суммарно включил 210107 участников (15899 пациентов с метаболическими расстройствами), наблюдаемых, в среднем, в течение 10 лет (95% ДИ 3-22 лет). Уровни 25(OH)D в верхней трети соответствовали снижению риска СД2 на 19% (ОР 0.81, 95% ДИ 0.71…0.92), метаболического синдрома на 14% (ОР 0.86, 95% ДИ 0.80…0.92) [41].

Низкие уровни витамина D во время беременности также были ассоциированы с повышенным риском гестационного диабета (ГСД). Мета-анализ 7 наблюдательных исследований (2146 участниц, 433 были диагностированы с ГСД) показал, что уровни 25OHD в сыворотке была значительно ниже у участников с ГСД (-5,33 нмоль/л, р = 0.018). Сниженные уровни 25-гидроксивитамина D (25OHD <50 нмоль/л) во время беременности достоверно ассоциированы с повышением риска ГСД на 61% (ОР 1.61, 95% ДИ 1.19-2.17, р = 0.002) [42].

О соответствии между результатами доказательной и фундаментальной медицины 

Принимая во внимание цитированный выше массив клинико-эпидемиологических данных, указывающий на неоспоримую взаимосвязь между потреблением витамина D с пищей и уровнями витамина D в крови с риском развития диабета, следует подчеркнуть необходимость использования адекватного дизайна при проведении крупномасштабных исследований. При отсутствии правильного планирования и аккуратного выполнения исследование, как правило, приводит к т.н. «нулевым» и, естественно, недостоверным результатам. Часто, исследования могут содержать грубейшие нарушения в планировании исследований, указывающие на очевидные пробелы в знании простейших фактов из области биологии (например, очевидная невозможность снижения уровней витамина D в крови при приеме препарата [43] и другие).

Например, в публикации (Robinson, 2011, Diabetes Care 2011, 34:628) сообщается о предполагаемом отсутствии взаимосвязи между уровнями 25(OH)D уровни в плазме крови и инцидентностью диабета 2-го типа [44]. «Нулевой» результат данного исследования противоречит основному корпусу цитированных выше адекватных эпидемиологических исследований вследствие того, что исследование (Robinson, 2011) отличается рядом пробелов дизайна, которые и привели к заявленному авторами ложнонегативному результату.

Во-первых, данную работу отличает крайне неоднородная выборка пациентов. Во многом, это обусловлено тем, что публикация (Robinson, 2011) является побочным результатом т.н. «Women’s Health Initiative (WHI)», основными задачами которого являлись изучение заболеваемости раком толстой кишки и молочной железы. Авторы также пренебрегли значительными расовыми и этническими различиями в исследованной когорте 5140 пожилых женщин (средний возраст 66 лет).

Во-вторых, диагноз «диабет» не являлся верифицированным по медицинской карте, а был «диагностирован» по опроснику пациенток как положительный ответ на любой из трёх вопросов: «Был ли Вам поставлен диагноз диабет?», «Используете ли Вы препараты инсулина?», «Используете ли Вы пероральные сахароснижающие средства?» препаратов. Такого рода «облегченный» подход к верификации диагноза, конечно же, не является научно обоснованным.

В-третьих, что наиболее важно, в этой же публикации (Robinson, 2011) умалчивается о взаимосвязи таких общеизвестных факторов риска диабета как избыточный вес, гиподинамия и т.д. с риском диабета. Принимая во внимание весьма неточную  постановку «диагноза» в данном исследовании, отрицательный результат исследования (Robinson, 2011) закономерен и ещё раз подчеркивает необходимость ответственного отношения к дизайну и анализу биомедицинских данных [43, 45].

Витамин D, диабет и коморбидные патологии

 Дефицит витамина D влияет не только на инцидентность диабета, но и на тяжесть протекания заболевания, и на риск летального исхода, и на сопутствующие патологии. У пациентов с СД2 тяжёлая недостаточность витамина D соответствует повышению смертности. Наблюдения за группой из 289 пациентов (54±9 лет) в течение 15 лет показали, что смертность от всех причин была в 2 раза выше у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D (О.Р. 2,03, 95% ДИ 1.31-3.13) после поправок на длительность СД2 и общепринятые факторы сердечно-сосудистого риска [46].

Измерения 25-гидроксивитамина D в группе 1108 пациентов с СД2 на гемодиализе (66±8 лет, 54% мужчин, средний 25(OH)D в 39 нмоль / л) в течение 4 лет показали, что пациенты с тяжелым дефицитом витамина D [25(OH)D≤25 нмоль/л] характеризовались в 3 раза более высоким риском внезапной смерти (О.Р. 2.99, 95% ДИ: 1.39-6.40) по сравнению с пациентами, обеспеченными витамином  D (уровни 25(OH)D более 75 нмоль/л) [47].

Диабет и дефицит витамина D ассоциированы с развитием патологии почек. Альбуминурия указывает на прогрессирование диабетической нефропатии, сердечнососудистые осложнения диабета и соответствует повышению смертности. В когорте 15068 взрослых, участвовавших в исследовании NHANES, был установлен дозозависимый риск альбуминурии с уменьшением концентрации витамина D по квартилям: 8.9%, 11.5%, 13.7% и 15.8% (от квартиля с самым высоким содержанием к квартилю с самым низким, Р <0.001). С поправками на возраст, пол, расу/этническую принадлежность, регион, сезон измерения, курение, ИМТ, артериальное давление (АД), СД1 и СД2, относительный риск альбуминурии был  почти на 40% выше в квартиле с самым низким содержанием витамина (О.Р. 1,37, 95% Д.И. 1,10 -1,71, P = 0.006) [48].

В когорте 1705 взрослых с нормальной функцией почек на момент начала исследования производились измерения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в начале исследования и спустя 4 года. Быстрое падение СКФ (12 мл/мин на 1,73 м2 и более) наблюдалось у 207 участников (12%). Снижение уровней 25(OH)D на каждые 10 нг/мл было ассоциировано с  бо́льшим  на 25% риском быстрого падения СКФ (95% ДИ 5 – 49%, р = 0.01) [49].

Отметим, что вследствие нарушения функционирования почек при диабете наблюдаются многочисленные нарушения минерального баланса. В частности, диабет является фактором риска развития переломов костей [50], причём СД1 связан с уменьшением минеральной плотности кости, в то время как в случае СД2 наблюдается снижение качества костной ткани из-за снижения сывороточных уровней IGF-1, гиперкальциурии, нарушений функции почек, микроангиопатии и воспаления [51]. Клинические испытания подтверждают тот факт, что формирование и архитектоника кости значительно ухудшаются при обоих типах диабета [52].

В рамках известного исследования здоровья медсестёр («Nurses’ Health Study»), 109983 женщин в возрасте 34-59 наблюдались в течение 12 лет. За время наблюдений, у 1398 женщин произошёл перелом бедренной кости. После внесения поправок на ИМТ, курение, физическую активность, менопаузальный статус, ежедневное потребление кальция, витамина D, белка и др., риск перелома у лиц с сахарным диабетом 1-го типа возрастал в 6 раз (О.Р. 6.4, 95% Д.И. 3.9-10.3), с сахарным диабетом 2-го типа – в 2 раза (О.Р. 2,2, 95% Д.И. 1.8-2.7) [53].

Клинические исследования препаратов витамина D для профилактики и лечения диабета

 Эпидемиологические исследования, в которых производилась оценка суточного потребления пациентами витамина D, представляют собой косвенную доказательную базу эффективности использования витамина при диабете. К сожалению,  к настоящему времени проведено всего лишь несколько адекватно спланированных рандомизированных исследований по использованию препаратов витамина D в профилактике и терапии диабета 1-го и 2-го типов.

В мета-анализе 8 клинических исследований,  потребление витамина D 500 МЕ/сут и более соответствовало снижению риска развития СД2 на 13% по сравнению  с потреблением витамина D менее 200 МЕ/сут. Участники, имевшие уровни витамина D более 25 нг/мл характеризовались на 43% меньшим риском развития СД2 по сравнению с участниками с низкими уровнями витамина (<14 нг/мл) [54].

В исследовании «Nurses’ Health Study», 83779 женщин без истории диабета, сердечнососудистых заболеваний или рака. В течение 20 лет наблюдений, было зарегистрировано 4843 случаев СД2. При оценке опросника диеты было установлено, что комбинированный прием >1200 мг/сут кальция и >800 МЕ/сут витамина D был связан на  33% более низким риском развития диабета 2-го типа (О.Р., 95% Д.И. 0.49-0.90) по сравнению с потреблением <600 мг/сут кальция и <400 МЕ/сут витамина D [55].

В группе 92 обследованных с высоким риском развития СД2  (средний возраст  57 лет, ИМТ 32 кг/м2, HbA1c -5,9%), краткосрочное (в течение 16 недель) применение холекальциферола приводило к достоверному увеличению секреции инсулина (62 ± 39 по сравнению с  -36±37 мЕд/л/мин в контрольной группе, р=0.05) [56].

80 пациентов с СД1, имевшие уровни 25-гидроксивитамина D уровне менее 50 нмоль/л, получали 4000 МЕ/сут витамина D3 и 1200 мг/сут кальция в течение 12 недель. Наблюдалась положительная динамика по снижению уровней гликированного гемоглобина (P =0.001) [57].

Несмотря на проведение терапии ингибиторами  ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, пациенты с сахарным диабетом характеризуются повышенным риском развития прогрессирующей почечной недостаточности, приводящей к повышению альбуминурии. В исследовании 281 пациентов с диабетической нефропатией было показано, что использование одного из производных витамина D (парикальцитола, 1..2 мкг/сут) способствует снижению альбуминурии. Пациенты были рандомизированы на получение плацебо (n = 93), 1 мкг парикальцитола (n = 93), или 2 мкг парикальцитола (n = 95) в течение 24 недель. Приём 2 мкг парикальцитола способствовал снижению отношения альбумина к креатинину на -28% (р = 0.014 по сравнению с плацебо) [58].

В двойном слепом рандомизированном исследовании группы из 314 взрослых не страдающих диабетом участники получали либо 500 мг/сут цитрата кальция и 700 МЕ/сут витамина D или плацебо ежедневно в течение 3 лет. Среди участников с нарушенной гликемией натощак на момент начала исследования те, кто принимал кальций и витамин D, характеризовались меньшим ростом уровней глюкозы в плазме крови натощак (+0.02 ммоль/л, т.е. +0.4 мг/дл) по сравнению с группой плацебо  (+0.34 ммоль/л, а в группе плацебо +6,1 мг/дл, p = 0.042) и менее интенсивным ростом гликемического индекса HOMA-IR (+0.05 и +0.91 в группе плацебо, P = 0.031) [59].

Даже сравнительно низкие дозы витамина, принимаемые в течение длительного времени, могут способствовать нормализации липидного профиля. Прием 400 МЕ/сут витамина D + 1000 мг Са в течение 2 лет женщинами в постменопаузе (n=600) приводил к увеличению уровней 25-гидроксивитамина D3 (25OHD3) в сыворотке крови – 24,3 нг/мл, а  в группе плацебо – 18,2 нг/мл. Отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на -4.46 мг/дл (р=0.03), повышение уровней ЛПВП (P = 0,003), более низкие уровни триглицеридов (P<0.001)  [60].

Сравнение 170 детей (5-16 лет) с СД1 с контрольной группой из 170 здоровых детей  указало на значительное снижение уровней витамина D у пациентов с СД1 (р = 0.009; Bener, 2008). Мета-анализ данных 5 исследований случай-контроль показал, что риск СД1 был значительно уменьшен у грудных детей, которые получали добавки с витамином D по сравнению с теми детьми, которые не получали добавок витамина D (О.Р. 0.71, 95% ДИ 0.60-0.84). В исследовании был отмечен отчётливый дозозависимый эффект [61].

Когорта из 10366 новорожденных наблюдалась в течение 1 года, в течение которого был зарегистрирован  81 случай диабета. Регулярные дотации витамина D соответствовали снижению риска развития СД1 даже после введения поправок на ряд антропометрических и социальных факторов. Дети, потреблявшие рекомендованную дозу витамина D (2000 МЕ/сут) характеризовались пятикратным снижением риска заболевания (О.Р. 0.22, 95% Д.И. 0.05-0.89) [62].

Прием витамина D в раннем детстве связан с риском развития диабета 1 типа. Мета-анализ 5 наблюдательных исследований показал, что риск диабета 1-го типа достоверно был снижен на 29% у пациентов, получавших витамин D в младенческом возрасте (ОР 0.71, 95% ДИ 0.60…0.84) [63]. Последующий мета-анализ 8 наблюдательных исследований эффектов потребления витамина D в раннем возрасте подтвердил

 О дозировке витамина D для профилактики и терапии ожирения, глюкозотолерантности, диабета 

В различных странах, рекомендуемое суточное потребление витамина D составляет 400…600 МЕ/сут для взрослых. В настоящее время ведется активное обсуждение необходимости повышения суточной дозировки витамина D. В частности, клинические исследования показывают, что для терапии  ожирения и диабета могут быть эффективны дозы не менее 2000…4000 МЕ/сут.

Прием витамина D3 (2000 МЕ/сут, 12 нед) или плацебо в группе подростков с ожирением приводило к достоверному повышению  25(OH)D сыворотки на +6 нг/мл (р<0.001) [65]. Курсовой прием витамина (3000 МЕ/сут, 12 мес.) увеличивал уровни адипонектина (р<0.02) в группе детей с ожирением и дефицитом витамина D (<15 нг/мл). [66]. Прием добавок витамин D3 (25000 МЕ/нед, 9 нед, т.е. ~4000 МЕ/сут) в группе детей 8-18 лет, страдающих ожирением (n=109) и с дефицитом витамина D (<50 нмоль/л). После 9 нед, дефицит витамина был установлен только у 25% пациентов, терапия не имела никаких побочных эффектов  [67].

Сравнение эффектов ежедневного приема 600 МЕ/сут (группа 1), 1200 МЕ/сут (Группа 2) и 2000 МЕ/сут (группа 3) в группе 91 беременных женщин в течение всей беременности показало существенно более высокую эффективность дозировки в 2000 МЕ/сут. Частота дефицита витамина D (<20 нг/мл) составила 20% в группе 3, 58% в группе 1 и 61% в группе 2 (р = 0.03). Среди новорожденных дефицит был установлен только у 9% участников в группе 3, у 74% в группе 1 и у 48% в группе 2 (р=0.006). Таким образом, по крайней мере, 2000 МЕ/сут витамина D необходимо для обеспечения надлежащего статуса витамина D во время беременности и раннего младенчества [68].

Пациенты с повышенным риском диабета (гликированный гемоглобин 5.8%-6.9%) и недостаточностью витамина D (25-OHD < 30 нг/мл) были рандомизированы для еженедельного получения  витамина D (88865 МЕ/нед., n=56) или плацебо (п = 53) в течение 12 месяцев. Средние уровни 25-OHD возросли с 22 до 70 нг/мл учже через 3 мес после начала приема витамина D. Через 12 мес, уровни гликированного гемоглобина были достоверно меньше (-0.2%) в группе принимавших витамин D [69].

Следует подчеркнуть, что использование однократных мега-доз витаминов является опасной практикой которая, к тому же, не всегда эффективна. В рандомизированном исследовании 61 участник с СД2 получал однократную дозу витамина D в количестве 100000 или 200000 МЕ [70]. Помимо того, что использование столь высоких доз витаминов является, с этической точки зрения, «экспериментированием на людях» (Громова, Торшин, 2011, «Между Сциллой и Харибдой») [71],  в исследовании [72] не наблюдалось никаких улучшений состояния пациентов: ни функции эндотелия, ни резистентности к инсулину, ни уровней гликированного гемоглобина.   Долговременное поддержание оптимальной физиологической дозы витамина D является наилучшей физиологической стратегией.

Заключение

В расплату за вестернизацию питания и малоподвижный нездоровый образ жизни возрастает груз т.н. болезней «цивилизации» –  Распространенность сахарного диабета и ожирения продолжает расти во всём мире, захватывает все более молодой возраст.

Хотя избыточный вес является преобладающим фактором в патогенезе сахарного диабета, другие модифицируемые факторы риска (избыточное потребление углеводов и насыщненных жиров, дефициты микронутриентов, гиподинамия, употребление алкоголя, курение и др.) не менее важны.

Среди микронутриентных факторов, значительно влияющих на риск развития диабета, следует особо выделить дефицит витамина D [71].

Действительно,  витамин D характеризуется широким спектром воздействия на молекулярную физиологию клеток и тканей. Приведенные нами данные биоинформационного анализа указывают на многочисленные свидетельства из различных смежных областей современных биологии и медицины, подтверждающие целесообразность использования витамина D для терапии и в профилактике диабета (Рис. 6).

Целесообразно использовать микронутриентные синергисты витамина D (прежде всего магний, кальций, цинк и мио-инозитол) в отношении регуляции уровней глюкозы и риска возникновения сахарного диабета.

В заключение, процитируем высказывание одного французского педиатра (Arch Pediatr 2010; 17(6):810):

Мы думали, что все уже было сказано о витамине D, но дефицит все ещё существует и влияет не только на рост костей” [72].

 Рис. 6. Молекулярно-физиологические механизмы терапевтического и профилактического воздействия витамина D на патофизиологию диабета.

рис.6. молекулярно-физиологические механизмы

 

Для профилактики ожирения и сахарного диабета витамин D следует принимать в дозах 2000…4000 МЕ/сут от 3-х мес. При лечении ожирения следует принимать достаточное количество питьевой водой (150…250 мл), т.к. достаточная нагрузка чистой питьевой водой – обязательное условие нормализации веса.

Таблица 1. Дозирование витамина D для профилактики и лечения ожирения и диабета в составе комплексной терапии, профилактики гестационного диабета и гиповитаминоза D у родильниц и новорожденных.

 

Профилактика и/или лечение, источник

 

Доза МЕ/сут/нед Курс, нед, мес, годы Примечание
Мета-анализ 8 клинических исследований [54]

 

Менее 200 МЕ/сут 12-24 мес Малоэффективно
Мета-анализ 8 клинических исследований [54]

 

500 МЕ/сут 12-24 мес Риск СД2 снижался на 43%
80 пациентов с СД1 [57]

 

4000 МЕ/сут 3 мес Снижение уровня гликированного гемоглобина
314 взрослых с нарушенной гликемией натощак, без СД и ожирения  [59]

 

700 МЕ/сут 3 года Меньший рост уровней глюкозы в ПК и HOMA-IR
Подростки с диагнозом ожирением [65]

 

2000 МЕ/сут 3 мес Подъем уровня 25(ОН)D сыворотки на 6 нг/мл, исходно у всех уровень 25(ОН)D был ниже нормы
Дети с диагнозом ожирение [66]

 

3000 МЕ/сут 3 мес Подъем уровня 25(ОН)D сыворотки на 6 нг/мл за 3 мес, исходно у всех уровень 25(ОН)D был ниже нормы,
Дети и подростки 8-18 лет, с диагнозом ожирение [67]

 

25000 МЕ/нед,

т.е. ~4000 МЕ/сут

9 нед Подъем уровня 25(ОН)D сыворотки на 6 нг/мл, исходно у всех уровень 25(ОН)D был ниже нормы, к 9 нед норма достигнута только у 75%
Беременные, исходно у всех уровни 25(ОН)D ниже нормы или близки к нижней границе [68]

 

2000 МЕ/сут В течение беремен-ности (8-9 мес) 2000 МЕ/сут: частота дефицита витамина D у рожениц (<20 нг/мл) – 20% , у детей – 9%
Беременные, исходно у всех уровни 25(ОН)D ниже нормы [68]

 

1200 МЕ/сут В течение беремен-ности (8-9 мес) 1200 МЕ/сут: частота дефицита у рожениц (<20 нг/мл) 58% , новорожденные 48%
Беременные, исходно у всех уровни 25(ОН)D ниже нормы [68]

 

600 МЕ/сут

 

В течение беремен-ности (8-9 мес) Малоэффективно, 600 МЕ/сут: частота дефицита у рожениц (<20 нг/мл) 61% , новорожденные 74%

*Звездочкой помечены дозы витамина D при использовании которых контроль витамина D в крови обязателен.

 

Литература

1. Snijder M. Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women. J Clin Endocrinol Metab; 2005,90: 4119-23.

2. Bodnar LM, Catov JM. Prepregnancy obesity predicts poor vitamin D status in mothers and their neonates. J Nutr; 2007, 137: 2437-42.

3. Ford ES, Ajani UA, et al  Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care: 2005, 28: 1228-1230.

4. Norman A, Frankel J Vitamin D deficiency inhibits pancreatic insulin secretion. Science 1980. 109: 823- 825.

5. Forouhi NG, Luan J, et al Baseline serum 25-hydroxy vitamin d is predictive of future glycemic status and insulin resistance: the Medical Research Council Ely Prospective Study 1990-2000. Diabetes; 2008. 57: 2619-25.

6. Mathieu C, Waer M, Laureys J. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabetologia. 1994;37(6):552-558.

7. Clifton-Bligh RJ, McElduff P. Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med. 2008;25(6):678-684.

8. Farrant HJ, Krishnaveni GV et al Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur J Clin Nutr; 2008.

9. Zhang C, Qiu C, Hu FB, David RM, van Dam RM, Bralley A, Williams MA. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus. PLoS One. 2008; 3(11):e3753.

10. Wallis DE, Penckofer S et al The “sunshine deficit” and cardiovascular disease. Circul; 2008. 118: 1476-85.

11. Gonzalez-Gross  M, Valtuena J. Vitamin D status  among adolescents in Europe: the Healthy  Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence study. Br J Nutr. 2011;Br J Nutr.:1-10.

12. Boucher BJ. Vitamin D insufficiency and diabetes risks. Curr Drug Targets. 2011;12(1):61.

13. Palomer X, Gonzalez-Clemente JM. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2008;10(3):185-197.

14. Danescu LG, Levy S, Levy J. Vitamin D and diabetes mellitus. Endocrine. 2009;35(1):11-7.

15. Warzocha K, Ribeiro P, Bienvenu J, Roy P. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin’s lymphoma outcome. Blood. 1998;91(10):3574-3581.

16. Ganji V, Zhang X, Shaikh  N.  Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are  associated with prevalence of metabolic  syndrome and various cardiometabolic risk  factors in US children and  adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001-2006. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):225-33.

17. Chacko SA, Song Y. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in relation to cardiometabolic risk factors and metabolic syndrome in postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):209-17.

18. Dalgard C, Petersen MS. Vitamin D status in relation to glucose metabolism and type 2 diabetes in septuagenarians. Diabetes Care. 2011;34(6):1284-8.

19. Kositsawat J, Freeman VL. Association of A1C levels with vitamin D status in U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care. 2010;33(6):1236-8.

20. Yiu YF, Chan YH. Vitamin D deficiency is associated with depletion  of  circulating  endothelial  progenitor  cells  and  endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):E830-5.

21. Walker GE, Ricotti R. Pediatric obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions. PLoS One. 2014 Jan 3;9(1):e83685.

22. Haussler MR, Jurutka PW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1alpha,25(OH)(2)vitamin D(3): Genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):543-559.

23. Christakos S, Dhawan P, Benn B, Ajibade D, Dhawan K, Joshi S. Vitamin D: molecular mechanism of action. Ann N Y Acad Sci. 2007;1116:340-348.

24. Brevetti G. IGF system and peripheral arterial disease: relationship with disease severity and inflammatory status of the affected limb. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(6):894-900.

25. Vrins CL1, van der Velde AE, van den Oever K, Levels JH, Huet S, Oude Elferink RP, Kuipers F, Groen AK. Peroxisome proliferator-activated receptor delta activation leads to increased transintestinal cholesterol efflux. J Lipid Res. 2009 Oct;50(10):2046-54.

26. Chen S, Tsybouleva N. Effects of PPARalpha, gamma and delta haplotypes on plasma  levels of lipids, severity and progression of coronary atherosclerosis  and response to statin therapy  in the lipoprotein coronary atherosclerosis study. Pharmacogenetics. 2004;14(1):61-71.

27. Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med (Maywood). 2004;229(11):1136-1142.

28. Gysemans CA, Cardozo  AK. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of  chemokines and cytokines in pancreatic  islets: implications for prevention of  diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinology. 2005;146(4):1956-64.

29. Giulietti A, van Etten E, Overbergh L. Monocytes from type 2 diabetic patients have a pro-inflammatory profile. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) works as anti-inflammatory. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(1):47-57

30. Zhang Z, Yuan W, Sun L. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells. Kidney Int. 2007;72(2):193-201.

31. Soderstrom LH, Johnson SP, Diaz VA, Mainous Iii AG. Association between vitamin D and diabetic neuropathy in a nationally representative sample: results from 2001-2004 NHANES. Diabet Med. 2011;Diabet Med: 101111/j1464- 10111.

32. Pittas AG, Sun Q, Manson JE. Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of incident type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2010;33(9):2021-2023.

33. Meigs JB, Pittas AG, Economos CD. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type 2 diabetes in the Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr. 2010;91(6):1627-33.

34. Brock  KE, Huang WY. Diabetes prevalence is  associated  with  serum  25-hydroxyvitamin  D  and 1,25-dihydroxyvitamin D in US middle-aged Caucasian men and women: a cross-sectional analysis within the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Br J Nutr. 2011;106(3):339-44.

35. Choi HS, Kim KA, Lim CY, Rhee SY. Low serum vitamin D is associated with high risk of diabetes in Korean adults. J Nutr, 2011, 141:1524-8.

36. Gagnon C, Lu ZX, Magliano DJ. Serum 25-hydroxyvitamin D, calcium intake, and risk of type 2 diabetes after 5 years: results from a national, population-based prospective study (the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle study). Diabetes Care. 2011;34(5):1133-8.

37. Parker J, Hashmi O, Dutton D, Mavrodaris A. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65(3):225-36.

38. Forouhi NG, Ye Z. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012;55(8):2173-82.

39. Song Y, Wang L, Pittas AG. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care. 2013;36(5):1422-8.

40. Ju SY, Jeong HS, Kim do H. Blood vitamin D status and metabolic syndrome in the general adult population: a dose-response meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):1053-63.

41. Khan H, Kunutsor S. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Proc Nutr Soc. 2013;72(1):89-97.

42. Poel YH, Hummel P, Lips P, Stam F, van der Ploeg T, Simsek S. Vitamin D and gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2012;23(5):465-9.

43. Spedding S. Vitamin D and depression: a systematic review and meta-analysis comparing studies with and without biological flaws. Nutrients. 2014 Apr 11;6(4):1501-18.

44. Robinson JG, Manson JE, Larson J. Lack of association  between  25(OH)D  levels and incident type  2  diabetes in older women. Diabetes  Care. 2011;34(3):628-34.

45.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN 1-60021-752-4.

46. Joergensen C, Gall MA, Schmedes A. Vitamin D levels and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2238-43.

47. Drechsler C, Pilz S, Obermayer-Pietsch B, Verduijn M. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur Heart J. 2010;31(18):2253-61.

48. de Boer IH, Ioannou GN. 25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis. 2007;50(1):69-77.

49. e Boer IH, Katz R, Chonchol M, Kestenbaum B. Serum 25-hydroxyvitamin d and change in estimated glomerular filtration rate. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(9):2141-9.

50. Issa C, Zantout MS, Azar ST. Osteoporosis in men with diabetes mellitus. J Osteoporos. 2011;2011:651867.

51. Montagnani A, Gonnelli S, Alessandri M, Nuti R.Osteoporosis and risk of fracture in patients with diabetes: an update.Aging Clin Exp Res. 2011 Apr;23(2):84-90.

52. Rakel A, Sheehy O, Rahme E, LeLorier J. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2008;34(3):193-205.

53. Janghorbani M, Feskanich D, Willett WC, Hu F. Prospective study of diabetes and risk of hip fracture: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2006;29(7):1573-1578.

54. Mitri J, Muraru MD, Pittas AG. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2011;65(9):1005-15.

55. Pittas AG, Dawson-Hughes B, Li T. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29(3):650-656.

56. Mitri J. Effects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic beta cell function, insulin sensitivity, and glycemia in adults at high risk of diabetes: the Calcium and Vitamin D for Diabetes Mellitus (CaDDM) randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2011;94(2):486-94.

57. Aljabri KS, Bokhari SA, Khan MJ. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency. Ann Saudi Med. 2010;30(6):454-458.

58. de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients  with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9752):1543-1551.

59. Pittas AG, Harris SS, Stark PC, Dawson-Hughes B. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. Diabetes Care. 2007;30(4):980-6.

60. Schnatz PF, Jiang X, Vila-Wright S, Aragaki AK. Calcium/vitamin D supplementation, serum 25-hydroxyvitamin D concentrations, and cholesterol profiles in the Women’s Health Initiative calcium/vitamin D randomized trial. Menopause. 2014 Aug;21(8):823-33.

61. Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2008;93(6):512-7.

62. Hypponen E, Laara E, Reunanen A. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358(9292):1500-1503.

63. Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2008;93(6):512-7 doi.

64. Dong JY, Zhang WG, Chen JJ, Zhang ZL, Han SF, Qin LQ. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients. 2013;5(9):3551-62.

65. Nader NS, Aguirre Castaneda R, Wallace J. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm Res Paediatr. 2014. Jul 16:107-112.

66. Walker JP, Hiramoto JS. Vitamin D deficiency is associated with mortality and adverse vascular access outcomes in patients with end-stage renal disease. J. Vasc. Surg. 2014 Jul;60(1):176-83.

67. Radhakishun NN, van Vliet M. Efficacy and Tolerability of a High Loading Dose (25,000 IU Weekly) Vitamin D3 Supplementation in Obese Children with Vitamin D Insufficiency/Deficiency. Horm Res Paediatr. 2014 Jul 19:103-106.

68. Yesiltepe MG, Ozsu E, Kalaca S. Evaluation of Vitamin D Supplementation Doses during Pregnancy in a Population at High Risk for Deficiency. Horm Res Paediatr. 2014;81(6):402-8.

69. Davidson MB1, Duran P, Lee ML, Friedman TC. High-dose vitamin D supplementation in people with prediabetes and hypovitaminosis D. Diabetes Care. 2013 Feb;36(2):260-6.

70. Witham MD, Dove FJ, Dryburgh M. The effect of different doses of vitamin D(3) on markers of vascular health in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2010;53(10):2112-9.

71. Громова О.А., Торшин И.Ю., «Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой», 2012, Москва, 674 С.

72. Maxwell CS, Wood RJ. Update on vitamin D and type 2 diabetes. Nutr Rev. 2011;69(5):291.

73. Mallet E. We thought everything had been said about vitamin D, but deficiency still exists and it is not only bone effects. Arch Pediatr. 2010;17(6):810-811.

Share on FacebookTweet about this on TwitterShare on LinkedInGoogle+Email to someoneShare on VK