Детская астма может быть следствием дефицита витамина D

18.1.2016

Augusto A. Litonjua, MD, MPH

Channing Laboratory and Pulmonary and Critical Care Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital; HarvardMedicalSchool, Boston, Massachusetts

181 Longwood Avenue, Boston, MA02115, Telephone number: 617-525-0997, Fax number: 617-525-0958, augusto.litonjua@channing.harvard.edu.

Опубликовано в итоговой отредактированной форме: Curr Opin Allergy Clin Immunol. Июнь 2009; 9(3): 202-207. doi:10.1097/ACI.0b013e32832b36cd.

Резюме

Цель обзора— дефицит витамина D повторно проявился как общемировая проблема здравоохранения. Было предположено, что дефицит витамина D может частично объяснять эпидемию астмы. Цель этого обзора – представить данные по роли витамина D в развитии астмы.

Недавние наблюдения—исследования на животных моделях и эмбриональных тканях человека показывают, что витамин D играет определенную роль в эмбриональном росте и созревании легкого. Эпидемиологические исследования также предположили, что пренатальное потребление высоких доз витамина D оказывает защитный эффект против обструктивных заболеваний у детей младшего возраста. Витамин D может защищать против респираторных заболеваний, играя свою роль в активации противомикробных белков или оказывая многочисленные эффекты на иммунную систему. Помимо этого, витамин D может играть терапевтическую роль в лечении стероид-резистентных астматиков, а более низкие уровни витамина D недавно связали с повышенным риском обострений астмы.

Резюме—повышение уровня витамина D является перспективным для пеpвичной профилактики астмы, купирования обострений заболевания и лечения стероидной резистентности. Но остается неясным уровень циркулирующего витамина D, который требуется для оптимальной функции иммунной системы. Так как дефицит витамина D преобладает даже в солнечных районах, требуется проведение клинических исследований, чтобы определенно ответить на вопросы о роли витамина D в развитии астмы.

Ключевые слова

астма; витамин D; аллергия; воздействие солнца; респираторное заболевание

Введение

Астма и сопутствующие аллергические заболевания представляют собой значительную проблему для общественного здравоохранения во всем мире [1,2]. Астма остается наиболее распространенным хроническим заболеванием у детей по всему миру [2,3] и является одной из основных причин заболеваемости у детей. Наибольшая распространенность астмы наблюдается в европеизированных, индустриализированных странах [1], и недавно было предположено, что дефицит витамин D может частично объяснить этот механизм [4]. Эта тема уже обсуждалась в предыдущем выпуске журнала, и в этом обзоре содержатся данные о потенциальной роли витамина D в возникновении и проявлениях астмы.

Эпидемиология дефицита витамин D

Полагали, что дефицит витамин D искоренили при обогащении пищевых продуктов и явном исчезновении рахита. Но дефицит витамина D появился повторно, и признали его взаимосвязь со многими заболеваниями [5*]. Витамин D естественным образом не появляется в пищевых продуктах, которые едят люди, за исключением жирной рыбы и рыбьего жира, яичного желтка и субпродуктов, например печень [6]. В настоящее время витамин D преимущественно получают из обогащенных пищевых продуктов и добавок. С эволюционной точки зрения, людям не требуется пищевой источник витамина D, так как кожа имеет механизм фотосинтеза. 7-дегидрохолестерин (7-DHC) распределяется в коже. После воздействия солнечного света 7-DHC превращается в провитамин D3, который затем превращается в витамин D3 с помощью термоиндуцированной изомеризации. Затем витамин D3 гидроксилируется в печени в 25(OH)D и затем в почках в биологически активную форму 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25[OH] 2D). Сывороточный 25(OH)D является основным циркулирующим метаболитом витамина D, свидетельствует о поступлении витамина при дермальном синтезе и из пищевых продуктов, и измерение уровней является стандартным показателем уровня витамина D. Детерминанты уровня витамина D включают воздействие солнечного света и время, проведенное на свежем воздухе [7,8], питание и потребление пищевых добавок [8], географическую широту, время года, возраст, цвет кожи и кожный покров (т.е. одежда и использование солнцезащитных средств) [9]. Оценка большинства взаимосвязей между потреблением витамина D, состоянием здоровья и различными заболеваниями привела к заключению, что желаемый (или достаточный) уровень циркулирующего витамина D (определяемого как 25 гидроксивитамин D, 25 (OH)D) составляет как минимум 30 – 40 нг/мл (75 – 100 нмоль/л)[5,10,11]. Уровни 25(OH)D в диапазоне 20- 30 нг/мл (50 и 75 нмоль/л) рассматривают как относительную недостаточность. Предполагается, что для оптимального функционирования иммунной системы и поддержания общего здоровья требуются уровни, превышающие 40 нг/мл (100нмоль/л) [12,13*], но потребуются дальнейшие исследования.

Дефицит витамина D документально подтвержден у многих популяций по всему миру [14,15], включая детей. Дефицит витамина D наблюдается, несмотря на обогащение пищевых продуктов в некоторых вестернизированных странах, потребление поливитаминов, содержащих витамин D, а также в солнечных регионах мира. Это позволяет предположить, что, так как страны принимают западный образ жизни, люди начинают все больше времени проводить в помещении, а не на свежем воздухе. Например, по имеющимся сведениям, только в США, люди проводят в среднем до 93% времени в помещении [16]. Что касается развития астмы, дети младшего возраста, беременные и кормящие матери, и новорожденные дети подвержены особенно высокому риску дефицита витамина D [17-20]. Более того, недавно появились документально подтвержденные сведения, что 50% матерей и 65% новорожденных детей из больницы центральной части города имели дефицит витамина D, с уровнями витамина <12 нг/мл (или <30 нмоль/л)[21*], несмотря на тот факт, что большинство матерей принимали пренатальные витамины. Настоящий анализ также выявил убедительную положительную корреляцию между плазменными уровнями у матери и новорожденного ребенка, что также подтверждает наличие взаимосвязи между уровнями витамина D у матери и новорожденного. Это является важным фактом для первичной профилактики таких нарушений, как астма, которые зарождаются еще в пренатальный период.

Участвует ли витамин D в механизме развития астмы?

В настоящий период проведено лишь несколько исследований, в которых напрямую изучалась роль витамина D в развитии астмы. Но появляется все больше литературных данных о косвенной взаимосвязи витамина D и механизмов развития астмы. Эти исследования перечислены далее.

Генетические исследования

Первичные прямые доказательства, свидетельствующие о роли витамина D в развитии астмы и аллергии, получены из исследований по генетическим связям у человека. В двух параллельных исследований по семейному дизайну на пациентах из Северной Америки сообщалось о достоверной взаимосвязи между полиморфизмами гена рецептора витамина  D (VDR) и астмой [22,23]. Но в двух последующих исследований в Германии не выявлено достоверной взаимосвязи [24,25], хотя в обоих исследованиях приняло участие меньшее количество пациентов, чем в предыдущих исследованиях. Недавно та же немецкая группа исследователей выявила, что генетические вариации, помимо гена VDR, участвующих в метаболизме витамина D и сигнальных путях, преимущественно наблюдаются в детях с астмой [26].

Генетические исследования также проводились на животных моделях и человеческих тканях in vitro. Исследования на мышиных моделях, которые проводились одной исследовательской группой, показали, что у VDR-нокаутных мышей не развивалась экспериментальная астма[27], и экспрессия VDR необходима для индукции воспаления легкого [28]. Ряд исследований проводили на человеческих тканях. Используя методы RT-PCR и вестерн-блоттинг, Bosse et al недавно выявили, что VDR присутствует в гладкомышечных клетках бронхов человека [29*]. Что более важно, они показали, что экспрессия многочисленных генов регулируется в этих клетках после стимуляции  1a,25(OH)2D3, включая гены, отвечающие за предрасположенность и патогенез.  Анализы данных по экспрессии генов позволили разработать различные биологические сценарии, по которым VDR может быть связан с развитием астмы, включая сокращение гладкомышечных клеток, воспаление, а также регуляцию глюкокортикоидов и простагландина. Более детальные анализы указали на сеть активируемых генов, имеющих функциональную значимость по движению клеток, росту и пролиферацию клеток, и клеточной смерти, которая вероятно играет свою роль в ремоделировании воздушных путей, которое происходит у некоторых астматиков.

Таким образом, витамин D при астме имеет крайне сложные механизмы, и требуется большее число исследований по изучению участия генов в метаболическом пути и анализы взаимодействия генов на уровне витамина D.

Инфекции

Продолжают обсуждать роль инфекций в развитии астмы. Было сделано предположение, что так снижается размер семьи, снизилось воздействие инфекций и микробиальных продуктов, приводящих к усилению астмы и аллергических реакции [30,31]. С другой стороны, респираторные вирусы являются мощными активирующими факторами обострения астмы, и респираторные вирусные инфекции в ранний период жизни связаны с развитием астмы [32]. Хотя оказалось, что астматики не подвержены повышенному риску развития инфекций, они подвержены высокому риску более тяжелых симптомов подобных инфекций [33]. Таким образом, вероятно, что факторы организма могут определить, у кого разовьется астма вследствие вирусных инфекций. Уровень витамина D представляет собой один из факторов, который может опосредовать подобный риск. Витамин D индуцирует продукцию противомикробного полипептида, кателицидина [34], который имеет бактериальные и противовирусные эффекты [35,36]. Было показано, что дополнение рациона пищевыми добавками витамина D снижает распространенность симптомов простуды или гриппа в клиническом исследовании с участием 208 женщин негроидной расы [37*]. Исследование 3-й Национальной программы проверки здоровья и питания показало, что лица с более низкими уровнями циркулирующего 25(OH)D имели более высокий риск недавних симптомов инфекции верхних дыхательных путей [38]. Но следует изучить, может ли назначение витамина D предотвратить развитие астмы и/или обострений астмы при снижении частоты инфекций.

Эффекты на иммунную систему

Рецепторы витамина D и (VDR)[39,40] метаболические ферменты витамина D [14,41] были определены в клетках иммунной системы, например, T[42], активируемые бета-клетки [43] и дендритные клетки [44]. В мышиных моделях получены сведения, что витамин D может индуцировать изменение баланса между цитокинами типа Th1 и Th2- относительно доминантности Th2 [45,46]. Сниженная секреция цитокинов Th1 ИЛ-2 и ИФН-y[46-48] и повышенная секреция цитокина Th2 ИЛ4[49,50] наблюдались в нескольких экспериментах после лечения 1,24(OH)2D. Однако Matheu et al [46] показали, что витамин D имеет двойственные эффекты, усиливая и подавляя аллергический ответ Th2 в мышиной модели легочного эозинофильного воспаления. Topilski et al[51], используя мышиную модель in vivo Th2-зависимой астмы, показали, что витамин D оказывает огромный эффект на инактивацию воспалительного ответа и снижает продукцию ИЛ-4 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

Затруднительно распознать эти эффекты в таких разных моделях, но они имеют отношение к срокам и длительности применения витамина D в контексте сенситизации.

Согласно этому, недавнее исследование показало, что мыши, на которых воздействовали ультрафиолетовыми лучами спектра B (однократная эритемная доза) до внутрибрюшинной сентитизации, имели ослабленную реактивность дыхательных путей и клеточный ответ на аллергены в дыхательных путях [52]. В человеческих клетках, витамин D также может ингибировать ответ Th1- и Th2-типаs. Pichler et al.[53, 54] показали, что в клетках пуповинной крови человека CD4+ и CD8+ витамин D ингибирует не только продукцию ИФН-y, вызванную ИЛ-2, но также подавляет ИЛ-4 и ИЛ-4-индуцированную экспрессию ИЛ-13.

Помимо эффектов витамина D на ответ Th1 и Th2, все больше специалистов признают, что витамин способствует индукцию регуляторных T-клеток [55-57]. Характерные признаки регуляторных T-клеток включают экспрессию потенциально ингибирующих цитокинов (ИЛ 10 и TGFP) и способность потенциально ингибировать антиген-специфичную активацию T-клеток [58,59]. Эти эффекты витамина D на иммунную систему подчеркивают регуляторную роль витамина D и, как полагают, координируются целым рядом внеклеточных сигнальных путей в лимфоцитах и антиген-презентирующих клетках, из которых наиболее значимыми являются ИЛ-10 и TGFp (пересмотрено в  Griffin et al.[60]). Эти сигнальные пути приводят либо к избыточной, либо недостаточной экспрессии генов. Например, было показано, что витамин D модифицирует уровни или функцию белков NF-KB, например Rel-B и c-Rel.[61-63] И наконец, витамин D-зависимое связывание комплексов рецепторов витамина D (VDR) напрямую с областями промотера  генов, индуцируемых активацией, в лимфоцитах T l [64]. Существуют непосредственные данные по астме, свидетельствующие о том, что витамин D может иметь терапевтическую роль в стероидной резистентности, усиливая реактивность к глюкокортикоидов для индукции ИЛ IL-10. Xystrakis et al[65] получили CD4+ T-клетки периферической крови у стероид-чувствительных и резистентных пациентов с астмой, и выявили, что назначение витамина D нейтрализует стероидную резистентность, индуцируя ИЛ-10 секретирующие регуляторные T-клетки. Последующее исследование показало, что  1a,25(OH) в комбинации с флутиказоном модулирует секрецию провоспалительных хемокинов гладкомышечными клетками воздушных путей человека [66**]. Дополнительная роль витамина D при аллергической астме может заключаться в усилении эффектов аллергенной иммунотерапии. В мышиной модели аллергической астмы сопутствующее применение 1a,25(OH)2D3 с аллергенной иммунотерапией существенно ингибирoвало гиперреактивность воздушных путей и усиливал снижение OVA-специфичных уровней IgE, эозинофилию воздушных путей и уровни цитокинов Th2 [67**].

Эффекты на развитие и функцию легких

Развитие легких начинается внутриутробно и продолжается в течение первых нескольких лет жизни (рассмотрено в Burri [68]). По завершению эмбрионального развития легких, альвеолярный эпителий проходит резкую дифференциацию в процессе приготовления к газовому обмену после рождения. Эмбриональное созревание легких включает дифференциацию пневмоцитов II типа, прогрессирующее исчезновение гликогена и начало синтеза сурфаканта легких. Преждевременное рождение до адекватной выработки сурфаканта приводит к синдрому острой дыхательной недостаточности. Nguyen и соавт., проведя серию исследований на эмбриональном мозге крысы, определили альвеолярные клетки II типа как мишень как действия 1,25(OH)2D3 и показали, что витамин D играет важную роль в созревании легких и образовании сурфаканта [69-73]. У человека подтвержден эффект витамина D на образование сурфаканта [74], хотя как оказалось, подобный эффект имеет более сложны механизмы, чем у крыс [75].

Помимо эффектов на пневмоциты II типа и образование сурфаканта, оказалось, что витамин D оказывает эффекты на рост и развитие легочной ткани. Gaultier et al [76] изучали механику легких у 50-дневных крыс, рожденных самками, которые не получали с пищей витамин D, и сообщили о достоверном снижении растяжимости легких по сравнению с крысами, рожденными самками, питание которых дополнялось витамином D, что позволяет предположить, что нарушения роста легких происходят у крыс с дефицитом витамина D.

Было также показано, что витамин D также играет роль в развитии легкого у человека. В ранних исследованиях использовали кальбиндин, витамин D-зависимый кальций-связывающий белок в качестве молекулярного маркера эффекта 1,25(OH)2D3 на ткани. Что касается многих других тканей, Brun et al [77] сообщили о высоких уровнях кальбиндина в эмбриональной легочной ткани человека на 14-32 неделе беременности, что позволяет предположить, что витамин D играет определенную роль в эмбриональном развитии легочной ткани уже 14 неделе. Lunghi и соавт. [78] получили нормальные эмбриональные легочные фибробласты (16 неделя беременности) и сообщили, что активность пируваткиназы и образование лактата в клетках увеличивается в присутствии витамина D. Иные наблюдения включали снижение числа клеток и синтез ДНК в клетках, получавших витамин D, по сравнению с контрольными клетками. В последующем они показали, что рецептор витамина D содержится в эмбриональных фибробластах человека [79] и подтвердили свои первоначальные наблюдения относительно эмбриональных фибробластов легких в последующем исследовании на стареющих легочных фибробластах человека [80]. Но на настоящий момент не проведено исследований по изучению эффектов уровня витамина D у женщины в период беременности (и следственно, эмбриональный уровень витамина D) на функцию легких в ранний период жизни.

В недавнем исследовании сообщалось о взаимосвязях между уровнем витамина D и функцией легких у взрослых. Black and Scragg проанализировали перекрестные данные 3-й Национальной программы проверки здоровья и питания и выявили, что уровень сывороточного 25-OH витамин положительно связан с FEV1 и FVC в общей популяции США [81].

Витамин D и развитие астмы

На основании эффектов витамина D на развитие иммунной системы и легкого, интересно предположить, может ли достаточный уровень витамина D предотвратить развитие астмы у детей. Недавно сообщалось о том, витамина D имеет защитные эффекты на фенотипы свистящего дыхания у детей младшего возраста в двух отдельных когортах при потреблении высоких доз с пищей в период беременности [82**,83**]. Первый анализ проводился на 1194 парах матерей с детьми из Бостона, Массачусетс, и показал, что 3-летние дети, рожденные женщинами, которые принимали витамин D в наиболее высокий квартиль беременности, имели 62% снижение риска рецидива респираторных заболеваний (скорректированный относительный риск=0,38, 95% CI=0,22, 0,65). Второй анализ с участием 1212 пар матерей с детьми из Абердина, Шотландия, показал, что дети, рожденные у матерей, потреблявших витамин D в наиболее высокий квартиль, имели  67% снижение риска хронического хрипа в возрасте 5 лет (скорректированный ОР 0,33, 95% CI=0,11, 0,98). Третье исследование в Финляндии с участием 1669 пар матерей с ребенком также показало защитный эффект потребления матерью витамина D в высоких дозах на развитие астмы у 5-летних детей [84**]. Помимо этого, в этом последнем исследовании также выявили защитный эффект потребления матерью витамина D в высоких дозах на аллергический ринит. Эти исследования ограничиваются тем фактом, что потребление витамина D рассчитывалось на основании опросников частоты потребления различных пищевых продуктов (таким образом, не существует прямых данных по статусу витамина D у детей) и может усугубляться качеством питания. Но все исследования были скорректированы по общей калорийности питания и других нутриентов, связанных со здоровым питанием.

Два других исследования показали побочный эффект витамина D на астму и аллергию. На основании данных возрастной когорты из Северной Финляндии было отмечено, что дополнение рациона пищевыми добавками витамина D в первый год жизни повышал риск астмы и атопии в возрасте 31 года [85]. Но в этом исследовании не оценивался пренатальный уровень или потребление витамина D матерью, или развитие астмы или атопии в детском возрасте. Во втором исследовании определялись уровни циркулирующего витамина D у беременных женщин и сообщалось, что высокие уровни циркулирующего витамина D у беременных женщин были связаны с повышенным риском экземы в возрасте 9 месяцев и астмы в возрасте 9 лет [86].

Но результаты сообщались только в одномерных моделях без поправки на потенциальные усугубляющие факторы, и был утрачен контакт со значительным количеством пациентов когорты (61.8%), особенно через 9 лет.

Таким образом, остается без ответа вопрос о том, может ли адекватный уровень витамина D предотвратить развитие астмы. Дополнение рациона пищевыми добавками витамина D в пренатальный период для профилактики астмы будет изучаться в продолжающемся клиническом исследовании в США.

Витамин D и обострения астмы

В исследовании на 616 детях из Коста-Рики с астмой в возрасте 6-14 лет, было выявлено, что 28% детей имели недостаточные уровни витамина D [87**]. Это соответствовало данным других исследованиях, в которых выявлена высокая распространенность случаев дефицита витамина D в солнечных районах. В скорректированных регрессионных логистических моделях повышение уровней витамина D на 10 лог-единиц было связано со сниженными рисками госпитализации по причине астмы за предыдущий год (относительный риск [OR]=0,05, 95% доверительный интервал [CI]=0,004-0,71, P=0,03), и применение противовоспалительных препаратов за предыдущий год (OR=0,18, 95% CI=0,05-0,67, P=0.01). Помимо этого, в скорректированных регрессионных логистических моделях уровни витамина D были достоверно и обратно пропорционально связаны с уровнями общего IgE и эозинофилов.

Заключение

Так как мы проживаем более обеспеченную жизнь, мы проводим больше времени в помещении, усугубляя проблему дефицита витамина D. Витамин D оказывает многочисленные эффекты, помимо поддержания здоровья костной ткани. Что касается астмы, витамин D оказывает эффекты на иммунную систему и на развитие, и функцию легких. Предварительные эпидемиологические исследования позволяют предположить возможную роль витамина D в развитии астмы и снижения числа обострений. Но ввиду потенциальных усугубляющих факторов, требуются четко спланированные клинические исследования для ответа на эти вопросы. Помимо этого, требуется большее число исследований, чтобы определить надлежащий уровень циркулирующего витамина D для поддержания оптимальной иммунной функции.

Библиография

 

1.         Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59:469-478. [PubMed: 15080825]

2.         Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Moorman JE, Gwynn C, Redd SC. Surveillance for asthma-¬United States, 1980-1999. MMWR Surveill Summ 2002;51:1-13.

3.         CDC. Asthma prevalence, health care use, and mortality, 2002. Hyattsville, MD: US Department of Health and Human Services, CDC, NationalCenter for Health Statistics; 2004. Edited by

4.         Litonjua AA, Weiss ST. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J Allergy Clin Immunol 2007;120:1031-1035. [PubMed: 17919705]

*5. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-281. [PubMed: 17634462] This is a comprehensive review of the physiology of vitamin D and recent associations of vitamin D deficiency with a range of disorders.

6.         Lamberg-Allardt C. Vitamin D in foods and as supplements. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:33-38. [PubMed: 16618499]

7.         van der Mei IA, Blizzard L, Ponsonby AL, Dwyer T. Validity and reliability of adult recall of past sun exposure in a case-control study of multiple sclerosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1538-1544. [PubMed: 16896046]

8.         Sahota H, Barnett H, Lesosky M, Raboud JM, Vieth R, Knight JA. Association of vitamin D related information from a telephone interview with 25-hydroxyvitamin D. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:232-238. [PubMed: 18199729]

9.         Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:17-25. [PubMed: 16766240]

10.       Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, Dawson-Hughes B, Garland CF, Heaney RP, Holick MF, Hollis BW, Lamberg-Allardt C, McGrath JJ, et al. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective. Am J Clin Nutr 2007;85:649-650. [PubMed: 17344484]

11.       Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28. [PubMed: 16825677]

12.       Taback SP, Simons FE. Anaphylaxis and vitamin D: A role for the sunshine hormone? J Allergy Clin Immunol 2007;120:128-130. [PubMed: 17606032]

*13. Hollis BW, Wagner CL, Drezner MK, Binkley NC. Circulating vitamin D(3) and 25-hydroxyvitamin D in humans: An important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:631-634. [PubMed: 17218096] This study investigated the relationship between circulating vitamin D(3) and its metabolic product – 25(OH)D(3) – in 2 separate populations By comparing these substances, this study suggested that levels of 25(OH)D(3) that define optimal nutritional vitamin D status is likely higher than currently thought.

14. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-373. [PubMed: 16529140]

15.       Nesby-O’Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME, Gillespie C, Hollis BW, Looker AC, Allen C, Doughertly C, Gunter EW, Bowman BA. Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination

Survey, 1988-1994. Am J Clin Nutr 2002;76:187-192. [PubMed: 12081833]

16.       US Environmental Protection Agency. Report to Congress on indoor air quality, volume II: assessment and control of indoor air pollution, Report No EPA 400-1-89-001C. Washington, DC:EPA; 1989. Edited by

17.       Hollis BW, Wagner CL. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr 2004;79:717-726. [PubMed: 15113709]

18.       Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D deficiency during pregnancy: an ongoing epidemic. Am J Clin Nutr 2006;84:273. [PubMed: 16895872]

19.       Hollis BW, Wagner CL. Nutritional vitamin D status during pregnancy: reasons for concern. Cmaj 2006;174:1287-1290. [PubMed: 16636329]

20.       Sanchez PA, Idrisa A, Bobzom DN, Airede A, Hollis BW, Liston DE, Jones DD, Dasgupta A, Glew RH. Calcium and vitamin D status of pregnant teenagers in Maiduguri, Nigeria. J Natl Med Assoc 1997;89:805-811. [PubMed: 9433060]

*21. Lee JM, Smith JR, Philipp BL, Chen TC, Mathieu J, Holick MF. Vitamin d deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:42-44. [PubMed: 17164508] This study compared vitamin D levels in mothers and in cord blood, and found high prevalence of deficiency and high correlation between maternal levels and cord blood levels.

22.       Raby BA, Lazarus R, Silverman EK, Lake S, Lange C, Wjst M, Weiss ST. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1057-1065. [PubMed: 15282200]

23.       Poon AH, Laprise C, Lemire M, Montpetit A, Sinnett D, Schurr E, Hudson TJ. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:967-973. [PubMed: 15282199]

24.       Vollmert C, Illig T, Altmuller J, Klugbauer S, Loesgen S, Dumitrescu L, Wjst M. Single nucleotide polymorphism screening and association analysis–exclusion of integrin beta 7 and vitamin D receptor (chromosome 12q) as candidate genes for asthma. Clin Exp Allergy 2004;34:1841-1850. [PubMed: 15663557]

25.       Wjst M. Variants in the vitamin D receptor gene and asthma. BMC Genet 2005;6:2. [PubMed: 15651992]

26.       Wjst M, Altmuller J, Faus-Kessler T, Braig C, Bahnweg M, Andre E. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway. Respir Res 2006;7:60. [PubMed: 16600026]

27.       Wittke A, Weaver V, Mahon BD, August A, Cantorna MT. Vitamin D receptor-deficient mice fail to develop experimental allergic asthma. J Immunol 2004;173:3432-3436. [PubMed: 15322208]

28.       Wittke A, Chang A, Froicu M, Harandi OF, Weaver V, August A, Paulson RF, Cantorna MT. Vitamin D receptor expression by the lung micro-environment is required for maximal induction of lung inflammation. Arch Biochem Biophys 2007;460:306-313. [PubMed: 17224129]

29. Bosse Y, Maghni K, Hudson TJ. 1alpha,25-dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility, and remodeling processes. Physiol Genomics 2007;29:161-168. [PubMed: 17213369] This study confirms that vitamin D receptors are present in human lung tissue The authors also show that after vitamin D stimulation, a range of genes are expressed in these bronchial smooth muscle cells that are involved in airway remodeling.

30.       Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the “hygiene hypothesis”. Thorax 2000;55:S2-S10. [PubMed: 10943631]

31.       Ramsey CD, Celedon JC. The hygiene hypothesis and asthma. Curr Opin Pulm Med 2005;11:14-20.

[PubMed: 15591883]

32.       Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson EL, Pappas TE, Printz MC, Lee WM, Shult PA, Reisdorf E, et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:667-672. [PubMed: 18565953]

33.       Corne JM, Marshall C, Smith S, Schreiber J, Sanderson G, Holgate ST, Johnston SL. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002;359:831-834. [PubMed: 11897281]

34.       Liu PT, Stenger S, Tang DH, Modlin RL. Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin. J Immunol 2007;179:2060-2063. [PubMed: 17675463]

35.       Grant WB. Hypothesis–ultraviolet-B irradiance and vitamin D reduce the risk of viral infections and thus their sequelae, including autoimmune diseases and some cancers. Photochem Photobiol 2008;84:356-365. [PubMed: 18179620]

36.       Herr C, Shaykhiev R, Bals R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert Opin Biol Ther 2007;7:1449-1461. [PubMed: 17727333]

*37. Aloia JF, Li-Ng M. Re: epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2007;135:1095-1096. author reply 1097-1098. [PubMed: 17352842] A brief report on a post-hoc analysis of a vitamin D clinical trial that showed that vitamin D decreased cold symptoms.

38.       Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009;169:384-390. [PubMed: 19237723]

39.       Dickson I. New approaches to vitamin D. Nature 1987;325:18. [PubMed: 3025744]

40.       Minghetti PP, Norman AW. 1,25(OH)2-vitamin D3 receptors: gene regulation and genetic circuitry. Faseb J 1988;2:3043-3053. [PubMed: 2847948]

41.       Akeno N, Saikatsu S, Kawane T, Horiuchi N. Mouse vitamin D-24-hydroxylase: molecular cloning, tissue distribution, and transcriptional regulation by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 1997;138:2233-2240. [PubMed: 9165006]

42.       Mahon BD, Wittke A, Weaver V, Cantorna MT. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells. J Cell Biochem 2003;89:922-932. [PubMed: 12874827]

43.       Heine G, Anton K, Henz BM, Worm M. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits anti-CD40 plus IL-4-mediated IgE production in vitro. Eur J Immunol 2002;32:3395-3404. [PubMed: 12432570]

44.       Adorini L, Penna G, Giarratana N, Roncari A, Amuchastegui S, Daniel KC, Uskokovic M. Dendritic cells as key targets for immunomodulation by Vitamin D receptor ligands. J Steroid Biochem Mol Biol 2004;89-90:437-441. [PubMed: 15225816]

45.       Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 2004;80:1717S-1720S. [PubMed: 15585793]

46.       Matheu V, Back O, Mondoc E, Issazadeh-Navikas S. Dual effects of vitamin D-induced alteration of TH1/TH2 cytokine expression: enhancing IgE production and decreasing airway eosinophilia in murine allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol 2003;112:585-592. [PubMed: 13679819]

47.       Iho S, Kura F, Sugiyama H, Takahashi T, Hoshino T. The role of monocytes in the suppression of PHA-induced proliferation and IL 2 production of human mononuclear cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Immunol Lett 1985;11:331-336. [PubMed: 3879241]

48.       Reichel H, Koeffler HP, Tobler A, Norman AW. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits gamma-interferon synthesis by normal human peripheral blood lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84:3385-3389. [PubMed: 3033646]

49.       Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O’Garra A. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol 2001;167:4974-4980. [PubMed: 11673504]

50.       Cantorna MT, Woodward WD, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a positive regulator for the two anti-encephalitogenic cytokines TGF-beta 1 and IL-4. J Immunol 1998;160:5314-5319. [PubMed: 9605130]

51.       Topilski I, Flaishon L, Naveh Y, Harmelin A, Levo Y, Shachar I. The anti-inflammatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on Th2 cells in vivo are due in part to the control of integrin-mediated T lymphocyte homing. Eur J Immunol 2004;34:1068-1076. [PubMed: 15048717]

52.       McGlade JP, Gorman S, Zosky GR, Larcombe AN, Sly PD, Finlay-Jones JJ, Turner DJ, Hart PH. Suppression of the asthmatic phenotype by ultraviolet B-induced, antigen-specific regulatory cells. Clin Exp Allergy 2007;37:1267-1276. [PubMed: 17845406]

53.       Pichler J, Gerstmayr M, Szepfalusi Z, Urbanek R, Peterlik M, Willheim M. 1 alpha,25(OH)2D3

inhibits not only Th1 but also Th2 differentiation in human cord blood T cells. Pediatr Res

2002;52:12-18. [PubMed: 12084841]

54.       Annesi-Maesano I. Perinatal events, vitamin D, and the development of allergy. Pediatr Res 2002;52:3-5. [PubMed: 12084839]

55.       Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol 2001;167:1945-1953. [PubMed: 11489974]

56.       Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. A 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002;51:1367-1374. [PubMed: 11978632]

57.       Meehan MA, Kerman RH, Lemire JM. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances the generation of nonspecific suppressor cells while inhibiting the induction of cytotoxic cells in a human MLR. Cell Immunol 1992;140:400-409. [PubMed: 1531943]

58.       Schwartz RH. Natural regulatory T cells and self-tolerance. Nat Immunol 2005;6:327-330. [PubMed: 15785757]

59.       Chatenoud L, Salomon B, Bluestone JA. Suppressor T cells–they’re back and critical for regulation of autoimmunity! Immunol Rev 2001;182:149-163. [PubMed: 11722631]

60.       Griffin MD, Xing N, Kumar R. Vitamin D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation. Annu Rev Nutr 2003;23

61.       D’Ambrosio D, Cippitelli M, Cocciolo MG, Mazzeo D, Di Lucia P, Lang R, Sinigaglia F, Panina-Bordignon P. Inhibition of IL-12 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40 gene. J Clin Invest 1998;101:252- 262. [PubMed: 9421488]

62.       Xing N, Maldonado ML, Bachman LA, McKean DJ, Kumar R, GriffinMD. Distinctive dendritic cell modulation by vitamin D(3) and glucocorticoid pathways. Biochem Biophys Res Commun 2002;297:645-652. [PubMed: 12270143]

63.       Yu XP, Bellido T, Manolagas SC. Down-regulation of NF-kappa B protein levels in activated human lymphocytes by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:10990-10994. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A 11996 Jan 10999;10993(10991):10524. [PubMed: 7479923]

64.       Cippitelli M, Santoni A. Vitamin D3: a transcriptional modulator of the interferon-gamma gene. Eur J Immunol 1998;28:3017-3030. [PubMed: 9808170]

65.       Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S, Peek E, Urry Z, Richards DF, Adikibi T, Pridgeon C, Dallman M, Loke TK, et al. Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients. J Clin Invest 2006;116:146-155. [PubMed: 16341266]

66. Banerjee A, Damera G, Bhandare R, Gu S, Lopez-Boado Y, Panettieri R Jr, Tliba O. Vitamin D and glucocorticoids differentially modulate chemokine expression in human airway smooth muscle cells. Br J Pharmacol 2008;155:84-92. [PubMed: 18552877] This study adds to the growing recognition that vitamin D may have therapeutic potential in asthma, particularly in steroid-resistant asthma Additionally, this study shows a direct anti-inflammatory effect of vitamin D on human airway smooth muscle cells.

**67. Taher YA, van Esch BC, Hofman GA, Henricks PA, van Oosterhout AJ. 1alpha,25-

dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-beta. J Immunol 2008;180:5211-5221. [PubMed: 18390702] In this mouse model of allergic asthma, this study showed that when vitamin D is given concurrently with allergen immunotherapy, it potentiated the beneficial effects of immunotherapy Most importantly, the co-administration of vitamin D with immunotherapy inhibited airway hyperresponsiveness, which immunotherapy alone did not inhibit.

68.       Burri PH. Fetal and postnatal development of the lung. Annu Rev Physiol 1984;46:617-628. [PubMed: 6370120]

69.       Marin L, Dufour ME, Nguyen TM, Tordet C, Garabedian M. Maturational changes induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in type II cells from fetal rat lung explants. Am J Physiol 1993;265:L45-52. [PubMed: 8338181]

70.       Marin L, Dufour ME, Tordet C, Nguyen M. 1,25(OH)2D3 stimulates phospholipid biosynthesis and

surfactant release in fetal rat lung explants. Biol Neonate 1990;57:257-260. [PubMed: 2322608]

71.       Nguyen M, Trubert CL, Rizk-Rabin M, Rehan VK, Besancon F, Cayre YE, Garabedian M. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation: immunogold detection of VDR expression in pneumocytes type II cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase. J Steroid Biochem Mol Biol

2004;89-90:93-97. [PubMed: 15225753]

72.       Nguyen TM, Guillozo H, Marin L, Tordet C, Koite S, Garabedian M. Evidence for a vitamin D paracrine system regulating maturation of developing rat lung epithelium. Am J Physiol 1996;271:L392-399. [PubMed: 8843787]

73.       Nguyen M, Guillozo H, Garabedian M, Balsan S. Lung as a possible additional target organ for vitamin D during fetal life in the rat. Biol Neonate 1987;52:232-240. [PubMed: 2823916]

74.       Rehan VK, Torday JS, Peleg S, Gennaro L, Vouros P, Padbury J, Rao DS, Reddy GS. 1Alpha,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3: production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells. Mol Genet Metab 2002;76:46-56. [PubMed: 12175780]

75.       Phokela SS, Peleg S, Moya FR, Alcorn JL. Regulation of human pulmonary surfactant protein gene expression by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005;289:L617-626. [PubMed: 15951333]

76.       Gaultier C, Harf A, Balmain N, Cuisinier-Gleizes P, Mathieu H. Lung mechanics in rachitic rats. Am Rev Respir Dis 1984;130:1108-1110. [PubMed: 6508008]

77.       Brun P, Dupret JM, Perret C, Thomasset M, Mathieu H. Vitamin D-dependent calcium-binding proteins (CaBPs) in human fetuses: comparative distribution of 9K CaBP mRNA and 28K CaBP during development. Pediatr Res 1987;21:362-367. [PubMed: 2437519]

78.       Lunghi B, Meacci E, Stio M, Celli A, Bruni P, Nassi P, Treves C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits proliferation of IMR-90 human fibroblasts and stimulates pyruvate kinase activity in confluent-phase cells. Mol Cell Endocrinol 1995;115:141-148. [PubMed: 8824889]

79.       Stio M, Celli A, Lunghi B, Raugei G, Modesti A, Treves C. Vitamin D receptor in IMR-90 human fibroblasts and antiproliferative effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Biochem Mol Biol Int 1997;43:1173-1181. [PubMed: 9442914]

80.       Stio M, Lunghi B, Celli A, Nassi P, Treves C. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on proliferation in senescent IMR-90 human fibroblasts. Mech Ageing Dev 1996;91:23-36. [PubMed: 8910257]

81.       Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest 2005;128:3792-3798. [PubMed:16354847]

**82. Camargo JCA, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss ST, Gold DR, Kleinman K, Gillman MW. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at age 3 years. Am J Clin Nutr 2007;85:788-795. [PubMed: 17344501] **83. Devereux G, Litonjua AA, Turner S, Craig L, McNeill G, Martindale S, Helms PJ, Seaton A, Weiss S. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin Nutr 2007;85:853-859. [PubMed: 17344509]

**84. Erkkola M, Kaila M, Nwaru B, Kronberg-Kippila C, Ahonen S, Nevalainen J, Veijola R, Pekkanen J, Ilonen J, Simell O, et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year old children. Clin & Exp Allergy. 2009 In Press. The first two articles, published at the same time, were the first to show that higher maternal vitamin D intakes in pregnancy was associated with decreased risks for wheeze in the mothers’ offspring The third study is a recent study from another cohort that showed that higher maternal vitamin D intakes in pregnancy decreased the risks for asthma in 5-yr old children Additionally, there was also an effect on allergic rhinitis No study directly measured maternal vitamin D status, however.

85.       Hypponen E, Sovio U, Wjst M, Patel S, Pekkanen J, Hartikainen AL, Jarvelinb MR. Infant vitamin D supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Ann N Y Acad Sci 2004;1037:84-95. [PubMed: 15699498]

86.       Gale CR, Robinson SM, Harvey NC, Javaid MK, Jiang B, Martyn CN, Godfrey KM, Cooper C. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr. 2007

87. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME, Avila L, Hunninghake GM, Forno E, Laskey D, Sylvia JS, Hollis BW, Weiss ST, et al. Serum Vitamin D Levels and Markers of Severity of Childhood Asthma in Costa Rica. Am J Resp Crit Care Med. 2009 In Press. This study is the first to show a relationship between vitamin D levels and risk for asthma exacerbation in a cohort of asthmatics. Additionally, this article confirmed that even in an area of the world that is near the equator (latitude 10°N), vitamin D deficiency exists.

Share on FacebookTweet about this on TwitterShare on LinkedInGoogle+Email to someoneShare on VK